科學(xué)發(fā)現(xiàn)一覽：被稱為阿爾茲海默氏病直接原因的淀粉樣蛋白竟有可能是大腦的抗菌斗士

如果某天你突然辨認(rèn)出有，那個(gè)你以為一直要致你于死地的人其實(shí)是在保護(hù)你，你會(huì)怎么想要？就像《三集》第一集里斯內(nèi)普教授在魁地奇表演賽之前為三集一無咒語的似曾相識(shí)一樣。現(xiàn)在看成，烏拉曼海默氏患病領(lǐng)域想像中無論如何搬上這結(jié)尾處。1906年，德國醫(yī)生Alois Alzheimer在一個(gè)因癡呆癲癇喪生的女官能腦干之前辨認(rèn)出有了異樣，她的腦干組織之前環(huán)繞著深褐色并糾結(jié)在一起。[1]從此，這個(gè)患病因就以這個(gè)化學(xué)家的名字名為了，它就是鼎鼎大名的烏拉曼海默氏患病。直到1960年代，英國化學(xué)家Martin Roth才辨認(rèn)出有癡呆程度與深褐色和神經(jīng)糾結(jié)程度有關(guān)。1984年，化學(xué)家在烏拉曼海默患病病患者腦干之前辨認(rèn)出有了β淀粉樣蛋白質(zhì)，隨后，公認(rèn)在β淀粉樣蛋白質(zhì)和烏拉曼海默患病密切關(guān)系組織起來了聯(lián)系。1988年，在英國求學(xué)的Claude Wischik從烏拉曼海默癲癇病患者腦干的深褐色之前分離出有Tau蛋白質(zhì)，首次證明Tau蛋白質(zhì)似乎是引致癡呆的原因。[2]右側(cè)：正常腦干，之前：輕度知覺障礙病患者腦干，右：烏拉曼海默癲癇病患者腦干然而，近30年來，主流公認(rèn)一直堅(jiān)決顯然，「群聚在腦干內(nèi)外的β淀粉樣蛋白質(zhì)是引致烏拉曼海默癲癇的因由」。他們的結(jié)論主要來自于表列三個(gè)反常[3]：①β淀粉樣蛋白質(zhì)糖類相關(guān)遺傳患病引起β淀粉樣蛋白質(zhì)似乎會(huì)產(chǎn)生，引致家族官能烏拉曼海默癲癇的頻發(fā)；②β淀粉樣蛋白質(zhì)基因位于21號(hào)細(xì)胞核，21三體病癥因?yàn)槎喑鲇幸粋€(gè)β淀粉樣蛋白質(zhì)基因拷貝，最終引致烏拉曼海默癲癇樣患病理改變和知覺損害；③β淀粉樣蛋白質(zhì)基因上一個(gè)位點(diǎn)的突變，可相對(duì)來說增加β淀粉樣蛋白質(zhì)產(chǎn)值，并烏拉曼海默癲癇頻發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)。以上種種，讓「β淀粉樣蛋白質(zhì)進(jìn)化論」踏入這個(gè)點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。基于這一假設(shè)，頗受歡迎制藥巨頭投入了數(shù)十億美元，借機(jī)研發(fā)出有療程烏拉曼海默癲癇的藥劑。然而，據(jù)Adis R&D粗略估計(jì)（如下繪出所示），僅在1998到2015年密切關(guān)系，頗受歡迎藥企共推出有了123種療程烏拉曼海默癲癇的藥劑[4]，為數(shù)不多三種藥劑加一種聯(lián)合療程擬議后曾獲得FDA的證券交易所批準(zhǔn)。然而，全都，這123種藥劑未一種能夠治愈烏拉曼海默癲癇，甚至連延緩患病因某種程度都要用僅僅。1998年-2014年烏拉曼海默癲癇藥劑研發(fā)分布繪出盡管股票市場聲稱，他們對(duì)「β淀粉樣蛋白質(zhì)進(jìn)化論」非常有希望。但是學(xué)術(shù)界已經(jīng)有一批人對(duì)這種「毒蛋白質(zhì)堆積進(jìn)化論」起了疑心。畢竟對(duì)于β淀粉樣蛋白質(zhì)到底是干啥的，化學(xué)家還知之甚少。哈佛大學(xué)麻省醫(yī)學(xué)中心的Rudolph E. Tanzi耶魯大學(xué)和Robert D. Moir耶魯大學(xué)就是其之前兩位化學(xué)家。雖然主流的公認(rèn)顯然β淀粉樣蛋白質(zhì)是「糖類垃圾」，在腦干之前未任何存在的效用；但是Moir和Tanzi耶魯大學(xué)也看到，β淀粉樣蛋白質(zhì)大約從4億年前開始就已存在于人體內(nèi)，并且60%的脊椎動(dòng)物背上都有它的痕跡，包括魚類，爬行類和兩棲類。而且，它還涉及對(duì)環(huán)境脅迫的響應(yīng)，以及機(jī)體炎癲癇的應(yīng)答。他們隱隱沖動(dòng)，β淀粉樣蛋白質(zhì)與先天癌細(xì)胞之前的關(guān)鍵抗接種蛋白質(zhì)“抗菌肽”（身體的第一道也是最13世紀(jì)的一道的部隊(duì)）十分相似。右側(cè)：Rudy Tanzi耶魯大學(xué) 右：Robert Moir耶魯大學(xué)于是他們在這個(gè)朝向上傾注了大量的心思。2010年，Moir和Tanzi耶魯大學(xué)難以置信地辨認(rèn)出有β淀粉樣蛋白質(zhì)可以減緩8種流行患病學(xué)常見接種官能菌的潮濕，而且它的抑菌缺點(diǎn)與人體抗菌肽LL-37相當(dāng)，甚至在一些接種官能菌上缺點(diǎn)還遠(yuǎn)比好于LL-37。Moir聲稱，β淀粉樣蛋白質(zhì)的這個(gè)殺菌缺點(diǎn)與青霉素相當(dāng)。[5]這個(gè)時(shí)候Moir和Tanzi耶魯大學(xué)心里有個(gè)大大的不足之處：怎能十惡不赦的「兇嫌」大量群聚都只是為了保護(hù)我們？緊接著，他們又開啟了將近5年的研究課題。最后在2016年進(jìn)一步證明，β淀粉樣蛋白質(zhì)確實(shí)是一種抗菌肽，它可以有效以防線蟲、活著體和生命體神經(jīng)元組織接種孢子和細(xì)菌。這項(xiàng)管理工作還辨認(rèn)出有，當(dāng)他們從活著體的腦干之前取出有深褐色，仔細(xì)一看，這些深褐色的之前央都有一個(gè)細(xì)菌。這讓無窮大糕想要起來「琥珀」的構(gòu)成過程。去年，他們的這項(xiàng)舉足輕重研究課題成果刊登在出有名期刊《科學(xué)研究生成流行患病學(xué)》上。[6]β淀粉樣蛋白質(zhì)與LL-37抑菌對(duì)比實(shí)際上，在歷史上很長短時(shí)間內(nèi)，化學(xué)家都顯然由于脂溶官能等在結(jié)構(gòu)上的存在，腦干是乳膠的。Tanzi耶魯大學(xué)在接受福布斯采訪時(shí)聲稱，「我們現(xiàn)在知道腦干不是乳膠的，那里有細(xì)菌、大腸桿菌和孢子，還有更大的寄生蟲，例如化學(xué)家甚至在腦干之前辨認(rèn)出有了線蟲。因?yàn)殡S著年紀(jì)的增長，我們的脂溶官能開始遺忘，細(xì)菌開始侵略。」當(dāng)細(xì)菌侵略后，β淀粉樣蛋白質(zhì)馬上被應(yīng)答了。它即刻奮起反擊，奮斗阻止「敵兵」靠近腦干細(xì)胞。β淀粉樣蛋白質(zhì)先將侵略者粘成一個(gè)球，再構(gòu)成纖維素組成一個(gè)網(wǎng)。纖維素網(wǎng)構(gòu)成一個(gè)深褐色埋葬了這些細(xì)菌，如此一來它們無法靠近并接種機(jī)械官能。活著體腦干切片之前β淀粉樣蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)菌接種的反應(yīng)繪出片來源于Mior耶魯大學(xué)在Moir和Tanzi耶魯大學(xué)看成，群聚的β淀粉樣蛋白質(zhì)深褐色雖然最終引致了炎癲癇，和神經(jīng)元的喪生，不過它們或許是偏偏之舉，也是不想要自行的自行。因?yàn)閹资陙恚切┠茉黾幽X干β淀粉樣蛋白質(zhì)含量的藥劑都不想要能緩解烏拉曼海默氏患病。另外，他們在2016年的研究課題之前辨認(rèn)出有，活著體腦干在接種沙門氏菌的48兩星期后，會(huì)構(gòu)成β淀粉樣蛋白質(zhì)深褐色，舉足輕重的是這類活著體比那些未構(gòu)成β淀粉樣蛋白質(zhì)深褐色的活著體活著的更長。在這些研究課題的基礎(chǔ)上，Moir和Tanzi耶魯大學(xué)大膽的明確提出有了他們對(duì)烏拉曼海默氏患病領(lǐng)和β淀粉樣蛋白質(zhì)的理解。他們顯然，由大腸桿菌、細(xì)菌和孢子誘導(dǎo)產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白質(zhì)是腦干接種后的免疫應(yīng)激反應(yīng)，β淀粉樣蛋白質(zhì)在腦干的細(xì)胞組織之前是一個(gè)「可敬」，而非「殺戮者」。它將侵略腦干的大腸桿菌、細(xì)菌和孢子包在，并將有害的寄生蟲群聚成塊兒，以防它們接種傷及腦干。[7]根據(jù)Moir和Tanzi耶魯大學(xué)的這個(gè)假設(shè)，研究課題管理人員需要搞清楚根本是哪些接種官能物的侵略，引致腦干產(chǎn)生了β淀粉樣蛋白質(zhì)這種抗菌肽。如果我們能見到這種接種官能物，然后全面官能的殺滅這種接種官能物，就無論如何治愈烏拉曼海默氏患病。這完全給烏拉曼海默氏患病的研究課題打開了一個(gè)全新的朝向。現(xiàn)階段，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation這兩個(gè)獨(dú)立機(jī)構(gòu)正在全力支持Moir和Tanzi耶魯大學(xué)設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)的研究課題管理工作。在這兩個(gè)獨(dú)立機(jī)構(gòu)的大力支持下，Moir和Tanzi耶魯大學(xué)正在著手一項(xiàng)雄心勃勃的「腦細(xì)菌組計(jì)劃」。這項(xiàng)研究課題計(jì)劃將無論如何為大家解開β淀粉樣蛋白質(zhì)謎。原始說是：[1]H.-J. M llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248： 111.[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA[5]Soscia， S. J.， Kirby， J. E.， Washicosky， K. J.， Tucker， S. M.， Ingelsson， M.， Hyman， B.& Moir， R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one， 5(3)， e9505.[6]Kumar， D. K. V.， Choi， S. H.， Washicosky， K. J.， Eimer， W. A.， Tucker， S.， Ghofrani， J.，& Moir， R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine， 8(340)， 340ra72-340ra72.[7]Jefferson， R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome： Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's？